Книга: Андрианов А. М. «Конформационный анализ белков: теория и приложения»

В книге обобщены современные подходы к компьютерному моделированию пространственной структуры белков, включающие методы конформационного ЯМР-анализа, ab initio фолдинга, сопоставительного моделирования, имитации теплового отжига, молекулярной динамики, молекулярного докинга и ряд других. Рассмотрены различные аспекты проблемы молекулярного моделирования структуры белков. Дан критический анализ методов, описаны соответствующие алгоритмы и приведены примеры их применения для предсказания белковых структур. Особое внимание уделено практическому использованию методов моделирования структуры белков in silico для конструирования потенциальных лекарственных препаратов.
Предназначена для научных сотрудников - специалистов, работающих в области молекулярной биологии, биофизики, биоинформатики, биоорганической химии, биомедицины и смежных дисциплин.

Содержание:

Принятые сокращения...... 3 Введение...... 5 ЧАСТЬ 1 Конформационный анализ белков по данным спектроскопии ЯМР Глава 1. Спектроскопия ЯМР и трехмерная структура белков. Теоретические аспекты проблемы...... 12 1. 1. Основные этапы конформационного ЯМР-анализа белков...... 12 1. 2. Методы компьютерного моделирования пространственной структуры белков по данным спектроскопии ЯМР...... 22 1. 2. 1. Традиционные подходы...... 22 1. 2. 2. Нетрадиционные подходы...... 43 1. 3. Критический анализ методов...... 52 Глава 2. Метод определения локальной структуры белков на основе данных спектроскопии ЯМР. Вероятностный подход...... 66 2. 1. Введение...... 66 2. 1. 1. Основные условные обозначения...... 66 2. 1. 2. Межпротонные расстояния и конформация белка...... 67 2. 2. Диаграмма взаимосвязи межпротонных расстояний d с областями конформационного пространства (&# 966;, &# 936;)...... 69 2. 3. Определение двугранных углов &# 966;, &# 936; аминокислотных остатков по данным спектроскопии ЯЭО...... 79 2. 4. Уточнение конформаций остова аминокислотных остатков с учетом интенсивностей кросс-пиков ЯЭО...... 86 2. 5. Спектральные параметры ЯМР регулярных вторичных структур и &# 946;-изгибов...... 90 2. 6. Влияние конформеров &# 967; на величины двугранных углов &# 966;, &# 936;...... 96 2. 7. Уточнение конформаций остова аминокислотных остатков с использованием КССВ 3JH-NCa-H...... 98 2. 8. Апробация вероятностного подхода. Компьютерные эксперименты...... 100 2. 8. 1. Модельные и реальные данные спектроскопии ЯМР...... 100 2. 8. 2. Программа CONFNOE...... 102 2. 8. 3. Тестирование вероятностного подхода на модельных данных ЯЭО...... 102 2. 8. 4. Апробация вероятностного подхода с использованием данных спектроскопии ЯМР...... 112 2. 9. Конформационный ЯМР-анализ боковых цепей белков...... 120 2. 9. 1. 0 пределениеугла х 1...... 121 2. 9. 2. Стерически разрешенные комбинации конформеров (Zi-Z:)...... 128 2. 9. 3. Исследование возможностей определения двугранных углов x1, x2 боковых цепей белков на основе данных спектроскопии ЯЭО...... 130 Глава 3. Локальная структура белков в растворе. Практическое применение вероятностного подхода...... 134 3. 1. Введение...... 134 3. 1. 1. Постановка задачи...... 134 3. 1. 2. Компьютерные эксперименты...... 135 3. 1. 3. Сравнительный анализ конформаций...... 135 3. 2. Локальная структура цитохрома c из сердца лошади в растворе...... 137 3. 2. 1. Цитохром с - «электронный челнок» дыхательной цепи...... 137 3. 2. 2. Результаты и их обсуждение...... 138 3. 3. Конформация третьего домена овомукоида индейки в растворе...... 163 3. 3. 1. Овомукоиды (общие сведения)...... 163 3. 3. 2. Результаты и их анализ...... 164 3. 4. Конформационный анализ фрагмента 1-45 аденилаткиназы кролика на основе данных 2D спектроскопии ЯЭО...... 172 3. 4. 1. Фермент аденилаткиназа...... 172 3. 4. 2. Результаты и их обсуждение...... 173 3. 5. Конформация глюкагона в липидном окружении согласно данным 2D спектроскопии ЯЭО...... 178 3. 5. 1. Полипептидный гормон глюкагон (общие сведения)...... 178 3. 5. 2. Результаты и их обсуждение...... 179 Глава 4. Метод расчета пространственной структуры белков по данным спектроскопии ЯМР...... 184 4. 1. Введение...... 184 4. 2. Общая характеристика метода...... 184 4. 2. 1. Стратегия и тактика компьютерных расчетов...... 184 4. 2. 2. Этапы установления пространственной структуры белковых молекул...... 190 4. 2. 3. Основные особенности метода и его отличия от других подходов...... 198 4. 3. Тестирование метода. Компьютерные эксперименты...... 200 4. 3. 1. Моделирование пространственной структуры панкреатического полипептида птиц по модельным данным ЯЭО...... 200 4. 3. 2. Конформационный ЯМР-анализ ингибитора протеаз BUSI НА (трехмерная структура фрагмента 17-57)...... 207 4. 3. 3. Пространственная структура апамина в растворе...... 222 4. 3. 4. Тестирование метода другими авторами...... 234 4. 3. 5. Оценка возможностей метода и его преимущества перед другими подходами...... 235 4. 4. Ограничения метода и перспективы его развития...... 237 4. 4. 1. Модель «жесткой глобулы»...... 237 4. 4. 2. Эмпирическая база данных...... 238 4. 4. 3. Расширение базы данных и ее статистический анализ...... 239 4. 4. 4. Дополнительные данные спектроскопии ЯМР...... 240 4. 4. 5. Вероятностный подход и динамическая модель белка...... 241 4. 4. 6. Экстраполяция данных, отсутствующих в спектрах ЯЭО...... 241 4. 4. 7. Промежуточное спектроскопическое уточнение...... 242 Глава 5. Пространственная структура фрагмента Ala—Ser—Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr белка gpl20 ВИЧ, ответственного за связывание вируса с СВ 4-рецептором Т-клеток...... 244 5. 1. Постановка задачи...... 244 5. 2. Расчет пространственной структуры пептида Т...... 248 5. 3. Расчет пространственной структуры ВКП' (4-11)...... 251 5. 4. Результаты и их обсуждение...... 253 5. 4. 1. Пространственная структура пептида Т (4-8)...... 253 5. 4. 2. Пространственная структура пептида Т...... 257 5. 4. 3. Пространственная структура ВКП' (4-11)...... 264 5. 4. 4. Модель трехмерной структуры участка Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr белка gpl20 ВИЧ...... 266 Глава 6. Конформационный ЯМР-анализ основной антигенной детерминанты белка gpl20 ВИЧ-1...... 273 6. 1. Постановка задачи...... 273 6. 2. Краткие сведения о пептидах-фрагментах ОАД ВИЧ-1...... 274 6. 3. Структурный ЯМР-анализ лабильных фрагментов белков. Новый подход к решению проблемы...... 275 6. 4. Компьютерные эксперименты...... 283 6. 4. 1. Расчет трехмерной структуры пептидов гр 70, гр 142 гр 342...... 283 6. 4. 2. Конформационный анализ гексапептида Gly-Pro-Gly-Arg-Ala-Phe и его N-концевого тетрапептида...... 286 6. 5. Результаты компьютерных экспериментов...... 286 6. 5. 1. МодельтрехмернойструктурыОАД ВИЧ-1 (пептид гр 70)...... 286 6. 5. 2. Пептид гр 142...... 295 6. 5. 3. Пептид гр 342...... 298 6. 5. 4. Гексапептид Gly-Pro-Gly-Arg-Ala-Phe и его N-концевой тетрапептид...... 303 6. 6. Модель трехмерной структуры иммунодоминантного эпитопа ВИЧ-1...... 314 ЧАСТЬ 2 Предсказание структуры белков и компьютерное конструирование лекарств Глава 7. Методы молекулярного моделирования...... 328 7. 1. Введение...... 328 7. 2. АЪ initio фолдинг белков...... 333 7. 3. Сопоставительное моделирование...... 337 7. 4. Молекулярная динамика белков...... 344 7. 5. Молекулярный докинг...... 351 7. 6. Современные подходы к созданию новых лекарственных препаратов...... 362 7. 6. 1. Основные понятия...... 362 7. 6. 2. Поиск мишени...... 363 7. 6. 3. Поиск действующего вещества...... 364 7. 6. 4. Комбинаторная химия и высокопроизводительный скрининг...... 366 7. 6. 5. Фармакологический цикл...... 367 7. 6. 6. Клинические исследования...... 368 7. 6. 7. Компьютерное конструирование лекарств...... 369 Глава 8. Структурный анализ третьего вариабельного домена белка gpl20 оболочки ВИЧ-1 — перспективной мишени для создания новых противовирусных препаратов...... 382 8. 1. Введение...... 382 8. 2. Структурный анализ консенсусных последовательностей петли V3 ВИЧ-1 подтипов А, В, СиБ...... 384 8. 3. Структурный анализ петли V3 белка gpl20 ВИЧ-1 для вариантов вируса, циркулирующих в странах Восточной Европы...... 398 Глава 9. Компьютерное конструирование потенциальных лекарственных препаратов для терапии СПИДа...... 417 9. 1. Иммунофилины и петля V3 белка gpl20 ВИЧ-1...... 417 9. 1. 1. Введение...... 417 9. 1. 2. Молекулярный докинг петли V3 с иммунофилинами...... 419 9. 1. 3. Компьютерный дизайн FKBP-пептида - потенциального ингибитора репликации ВИЧ-1...... 420 9. 1. 4. Компьютерное конструирование циклофилин-А пептида...... 427 9. 1. 5. Компьютерноемоделированиециклофилин-Впептида...... 432 9. 2. Гликосфинголипиды и петля V3 ВИЧ-1...... 441 9. 2. 1. Расчет трехмерных структур P-GalCer и его аналогов...... 444 9. 2. 2. Исследование динамических свойств P-GalCer и его аналогов...... 446 9. 2. 3. Моделирование трехмерных структур пептидов петли V3 ВИЧ-1...... 448 9. 2. 4. Построение структурных комплексов...... 448 9. 2. 5. Анализ структурных комплексов гликолипидов с пептидами петли V3 белка gpl20 ВИЧ-1...... 450 9. 2. 6. Анализ энергии специфических взаимодействий гликолипидов с петлей V3 ВИЧ-1...... 454 9. 2. 7. Первичные медицинские испытания производного P-GalCer...... 464 Заключение...... 466 Литература...... 468 Дополнительная литература кч. 1...... 507 Дополнительная литература кч. 2...... 509

Издательство: "Белорусская наука" (2013)

ISBN: 9789850815293